普陀区的“文化大革命”是从1966年5月中共中央《五·一六通知》下达时开始，至1976年10月，中共中央粉碎江青反革命集团后而结束。历时10年。其间，江青反革命集团成员王洪文及其党羽徐景贤等多次来普陀区，发布“指示”，制造大乱，致使普陀区受害更甚。
一、玉佛寺险遭破坏
1966年8月23日，区境部分中学学生“红卫兵”上街破“四旧”（旧思想、旧文化、旧风俗、旧习惯），更改店名、里弄名、路名、区名，把武宁路改为武装路，养和村（里）改为灭资村，并提议把普陀区改为普红区，等等。
“红卫兵”在破“四旧”中，焚烧寺宇。区境玉佛寺首当其冲。区委领导得悉后，抢先派干部前往玉佛寺进行保护性“查封”。在“红卫兵”到来时，进行说服工作。使整座古寺和寺内佛像以及珍藏的经书大部分得以保存下来。这是当时上海保存最完整的寺宇之一。
二、两次大乱
1967年1月，上海刮起“一月风暴”，“造反派”夺了市委和市人民委员会的权。区内区委统战部“造反兵团”第一个夺了区委统战部的权，接着普陀公安分局、区税务分局等单位被夺权，区的党政财文大权都被“造反派”夺去。1月15日，区委正副书记、正副区长等领导干部被作为“走资本主义道路的当权派”进行批斗、“游街”,1月22日，由普陀区工人造反组织、“红卫兵”组织、区级机关造反组织等在文化广场召开“打倒普陀区委”大会，区委、区人民委员会领导干部被批斗，区级机关部、委、办、局负责人被勒令陪斗。区委、区人民委员会工作全部陷于停顿。夺权后，“造反派”之间争权夺利，砸来砸去，普陀公安分局、区政府办公大楼等遭到冲砸。这是区内第一次大乱。
1967年1月下旬，区人民武装部根据中共中央关于“人民解放军要支持左派”的决定，出面搞大联合。3月27日，成立普陀区革命委员会筹备委员会（简称“革筹会”）。参加区革筹会的，除区人民武装部外，有20个“造反”组织。即：工总司普陀区分部、普陀公安分局革命造反委员会、区委机关革命造反总部、区人委机关司令部、陕北中学毛泽东主义红卫兵、中等学校教工革命造反委员会普陀分会、小教革命造反总司令部普陀区分部、医务界革命造反总司令部普陀区分部、体育战线造反司令部普陀区分部、文艺界革命造反总司令部普陀分部、区街道革命造反委员会、司法战线革命造反委员会普陀分会、检察战线革命造反委员会普陀分会、区统战系统革命造反兵团、工会机关革命造反委员会普陀造反队、团区委红卫东革命造反队、区妇联捍卫毛泽东思想造反队、区房屋造反纵队、区税务造反大队、人民银行普陀区办事处造反大队部。区革筹会成立后，区人民武装部一方面搞造反派之间的大联合，另一方面准备把领导干部“解放”出来参加革筹会工作。但“造反派”内部斗争不止，继续把区委、区人民委员会作为“黑区委、旧政府”来批，重点批斗区委书记向叔保和区委副书记兼区长董镇。
1967年，市工总司在区里两个区级组织，即工总司普陀区分部和工总司普陀区联络站，各拉山头，造成区内各工厂分裂成两大派。10月25日，《工人造反报》第59期发表了《长风地区联络站必须解散》的读者来信，偏袒一方，加剧了该地区工厂两派的矛盾。一派刷标语支持；一派反对，并派出二三百名代表到市工总司和《工人造反报》社要求更正。市工总司却把两派之间矛盾归咎于区领导干部。10月27日，王洪文派《工人造反报》负责人和一名记者到上海第七毛纺厂听取二总司普陀区联络站头头的汇报。该派在汇报中反映：(1）工总司普陀区分部是得到区人民武装部支持的；(2）区人民武装部支派不支左；(3）区人民武装部包庇区委书记，一手控制区革命委员会筹备委员会，使工总司普陀区联络站在区革筹会内没有地位。11月6日，《工人造反报》负责人及3名记者再次到第七毛纺厂了解情况，起草了《上海工人革命造反总司令部给普陀区革命造反派和革命群众的一封信》，经王洪文审阅，市工总司常委会同意，发表在11月11日第64期《工人造反报》上，同时，印一二批四开张的单页，在区内广为散发。此信发表后，《工人造反报》负责人再次带记者去第七毛纺厂了解动态，并对记者转达王洪文的“指示”，认为普陀区的问题根子在区人民武装部，有必要再发表文章，问题要提得尖锐。12月21日，经王洪文和市工总司常委会审阅同意，《工人造反报》第82期发表《上海工人革命造反总司令部给普陀区革命造反派和革命群众的第二封信》。同样印一批单页广为散发。
两封公开信明显地煽动派性，把斗争的矛头对准区的领导干部，特别是区人民武装部。第二封公开信发表后，区又新成立区级造反组织11个，从市属工厂到区属单位、从区级机关到基层，全区各个系统都分裂成两派。对此，王洪文批示表示支持。12月8日，王洪文接见了区机关造反派的代表。在王洪文的指使下，工总司普陀区联络站和区机关造反组织于12月14日贴出“勒令”，勒令区级机关部、局长包括已恢复工作的干部，次日到上海第七毛纺厂报到，参加“学习班”，重新靠边审查。在此期间，区委教育卫生部副部长许祥连受迫害死亡；区长董镇、副区长杨福林等领导干部的家被抄；区政法小组和区委组织部材料被抢；区革筹会也就此垮台。这是区内第二次大乱。
三、一〇一厂等武斗事件
普陀区两次大乱期间，帮派势力大搞打砸抢，先后在70多个单位中挑起武斗（其中市属工厂48家，区属局3个，区属商业公司6个，街道4个，中学10多所，医院2所）。1967年8月4日，王洪文指挥砸上海柴油机厂（在杨浦区）的对立派组织——工人革命造反联合司令部（简称“联司”）后，8月6日，工总司普陀区分部依样砸了区内一〇一厂的对立派组织，成为全市第三个规模较大的武斗事件（仅次于上海柴油机厂和青浦县的武斗），死2人，残2人，重伤29人。8月19日，上棉十四厂的武斗，打死1人，财产损失30多万元；1969年，上棉二十二厂（即申新九厂）的武斗，1人被打致死。
“造反派”还把发展生产、繁荣经济诬为“修正主义”、“唯生产力论”，鼓吹“不为错误路线生产”。许多单位无政府主义泛滥，企业管理混乱，生产受到很大破坏。住宅建设发展缓慢，1967～1973年7年中，全区建房只有29135平方米，不到“文化大革命”前17年的2.5%。
在武斗中，区里教育、卫生、文化、科技、体育事业也横遭摧残。学校校舍、教室门窗、课桌椅等大部分遭到破坏，许多教师遭到迫害。由于鼓吹“读书无用论”，青少年受到毒害，文化水平严重下降。1980年，对全区3万多青工文化统测，文盲占10.5%，小学程度占71%，初中占14%，高中仅占4.5%。大批“文化大革命”期间高中毕业的青工还要重新补习初中文化。卫生系统推行“医生、护士、工务员”一条龙，听筒、针筒、铅桶大家一起拎，一起用，打乱了合理分工，医疗事故不断发生。区文化宫、文化馆被关闭，街道文化站、图书馆停办，群众正当的文化娱乐活动也没有了。科技协会、科技夜校被迫停办，大量贵重技术资料被销毁、散失。体育界里“修正主义苗子”、“锦标主义分子”帽子满天飞，人们不敢抓竞赛、抓提高，体育业务工作很难开展。
四、制造大批冤假错案
在“清理阶级队伍”、“一打三反”（打击反革命分子，反对贪污盗窃、投机倒把、铺张浪费）等运动中，全区共制造冤假错案1578件，区属单位内非正常死亡共181人。
1968年，中山北路街道有位姓钱的医生，其妻子在外区工作。30年代时，江青是她的房客，曾送过照片和小礼物给她。这段经历竟成了她的“弥天大罪”。外区“造反派”将她隔离审查，她被逼服毒自杀。事情并没有到此为止，“造反派”硬说她家里是只“黑窝”，这位医生在区内被批斗几天后患脑溢血死亡；他家3个儿子也受株连，2个在外区被判徒刑，1个在区境隔离室内自杀，被害得家破人亡。
1968年2月，人民银行普陀区办事处“造反派”制造一件“纵火案”。早在1959年5月人民银行普陀区办事处发生火灾，当时此案已有定论，但该办事处“造反派”头头硬说有人“纵火”，将5名“纵火嫌疑犯”进行隔离审查，并搞逼供信，进行人身摧残，致使其中1人被迫上吊死亡。1968年8月，区公检法军管组在虹口区三门路办“普陀区公检法斗批改学习班”，集中全区公、检、法干警实行“三脱离”（脱离单位、脱离工作、脱离家庭），至1972年3月，学习班共审查150人，其中7人受隔离审查，14人被拘留判刑，4人被迫害致死。
1968年11月23日，经区革命委员会领导决定，在区级机关办“三脱离”的“对敌斗争火线学习班”。将区级机关大班子（在区革会工作的人员称为小班子）全部人员480余人集中到徐汇区岳阳路45号内，编成3个连26个班（后改为9个班）。“对敌斗争火线学习班”对照北京新华印刷厂“清理阶级队伍”经验，共办了4个月。揪出“重点对象”20人；责令在班里交代问题的12人；被隔离审查的45人。1969年3月18日，“对敌斗争火线学习班”人员被下放位于崇明的普陀区“五七”干校劳动。区“五七”干校于1968年10月25日在崇明创办，至1970年12月，2年多共接收下放劳动的干部人数2000人次。其中：区级机关大班子350人，街道200人，财贸460人，税务局200人，粮食局30人，银行185人，房地局85人，教育卫生150人，体育80人，文化120人，剧团150人。在“五七”干校中，许多干部又被审查批斗，普陀公安分局党组成员杨延松受迫害死亡。
1970年2月，上海汽车发动机厂工人王明世，写了一张题为《炮打工总司》的大字报，谴责王洪文是反党、反社会主义、反毛泽东思想的现行反革命分子；又在同年4月学习《无产阶级政党和政党领袖》一书时，赞扬刘少奇著的《论共产党员的修养》是必须学习的好书。由此，王明世被诬陷为“现行反革命分子”，被区公检法军管组判刑7年。
上述冤假错案，在“文化大革命”后均得到平反昭雪。
此外，在1968年4月，工总司普陀区联络站在沪西工人俱乐部（今沪西工人文化宫）篮球场更衣室搞了一个“群众专政组”，从各厂中抽调一批打手，先后关押了近百名干部和群众，进行审讯和殴打，区长董镇也曾受过关押。“群众专政组”因搞刑讯逼供，被人们称为普陀区的“白公馆”。由于民愤很大，市工总司不得不于同年11月下令将“群众专政组”撤除。
五、骊山中学事件
1971年9月13日发生林彪叛逃事件后，1972年8月，中共中央号召开展“批林整风”08月10日起，区委分2批举办党员干部学习班，传达中央批林整风汇报会文件，然后逐级向下传达，开展批林整风。9月29日，发生了骊山中学事件。
骊山中学是一所只有16个班级、600多名学生、30多名教师的学校，在“文化大革命”中竟成为全市闻名的典型。起因是：该校政治教师胡祖丰，在学习中国共产党第十次代表大会文件后，给学校党支部写了一份《思想汇报》，对学校的混乱现状不满，表明自己对教育质量、教育方法等问题的看法。思想汇报的主要内容有：
“一、毛主席的‘三好’指示早在二十年前就提出来了，教育方针也在十多年前就提出来了。⋯⋯如果把上山下乡和学工学农作为衡量教育、教学质量的唯一标准，那么还要学校干什么？
二、⋯⋯专政机关都管不好人们，靠我们学校又顶什么用呢？
三、⋯⋯我们学校课内课外纪律依然是乱糟糟的。‘造反’的头目是一批不读书、不看报、不学习的毫无革命气味的人们。我们订了一个又一个‘思想教育计划’天天进行‘说服教育’，而学校是仍然时常有打架、流飞出现，⋯⋯我们的制度实际上已经成了一纸空文，因没有措施来保证制度的实行。在我们的学校是少数人捣乱，多数人不能上课，不能学习好，⋯⋯应当有适当的带强制性的行政命令。
我认为自己是共青团员，是要求入党的青年教师，是工人阶级的后代，看到问题不说是问心有愧的。”
这份反映当时实际情况的思想汇报，由学校党支部、区革会教卫组、区委辗转送到市委徐景贤手里。徐即下令“要在小范围内批帮胡祖丰”。11月13日开始，学校党支部连续召开5次支部扩大会批判胡祖丰。会上，党员教师刘正龙同意胡祖丰的观点，引起一场辩论。12月15日，市委乌天水在普陀区委的情况报告上批示：“这人谬论很坏，要批帮，要作准备。“1974年1月28日，中共中央［74]1号文件（编发《林彪与孔孟之道》材料）下达。2月2日，市委王秀珍在全市工人批林批孔大会上说：“普陀区骊山中学的一个教师写了一份‘万言信’，大肆攻击教育革命的大好形势，妄图恢复原来的一套旧制度。”2月4日，徐景贤在市革会组办负责人会议上说：“骊山中学一个教师攻击教育革命，要把他的言论同林彪的观点对照起来。"2月9日区教卫组搞了个“四对照”材料（即把马克思、列宁、毛泽东语录，同林彪观点、孔孟之道、胡祖丰言论对照），送给徐景贤。2月11日，区委要学校党支部根据中共中央［74]5号文件（关于马振抚公社中学事件）联系揭发刘正龙的问题。并于2月12日编写了《普陀简报》报送市委马天水、徐景贤、王秀珍。2月13日，市委办公厅根据《普陀简报》编写成《上海情况》。2月18日，王洪文在《上海情况》上批：“刘正龙等一伙完全是右派，有些话就是帝、修、反的，有的是林彪一伙的反革命言论，应充分发动革命师生进行批判。”同时，徐景贤在“四对照”材料上作了修改，并2次去骊山中学看大字报和讲话。2月28日，区委把骊山中学材料印发至基层单位。围绕骊山中学事件，上海人民广播电台、上海电视台和上海的报刊多次作了报道。《文汇报》、《解放日报》登载文章24篇。上海市与外地人员到该校参观、索取材料达11万人次。胡祖丰、刘正龙被停止党、团组织生活，靠边劳动，大小会议批斗150余次。全区有30多名教师被说成是“胡祖丰式人物”受到批斗和迫害。当时北方有马振抚公社中学，南方有骊山中学，这两个事件被说成是“反复辟”的典型。